白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗老年晚期胰腺癌的效果及安全性观察

胰腺癌是一种临床上常见的消化系统肿瘤，其临床特点为恶性程度高、预后差、易转移，多数胰腺癌患者早期无症状，直至进展至晚期，失去手术机会[1]。2017年美国癌症统计数据显示：2014年年龄阶段为60～79岁的患者，其死亡首要原因为癌症，其中胰腺癌位居第4位[2]。2013年中国恶性肿瘤调查分析中发现，癌症死亡率排名中胰腺癌居于第6位[3]，随着老年人口数目的增加，老年胰腺癌患者发病率上升。由于此年龄阶段各个器官生理性衰老，对高强度的化疗如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合型紫衫醇(Nab-P)等胰腺癌Ⅰ类推荐化疗方案多不能耐受。中国专家共识中指出对于身体机能较差者，胰腺癌Grade A类推荐治疗方案为GEM单药或5-FU类单药[4]。替吉奥是一种新型5-FU类衍生物，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按照1∶ 0.4∶ 1的比例组成，3药混合延长5-FU的作用时间，减轻消化道反应，常用于瘦弱、体能较差或老年胰腺癌患者的治疗。但近期临床研究显示，替吉奥单药治疗虽可减轻化疗不良反应，但在总生存时间上获益有限[5]。本研究旨在探讨Nab-P联合替吉奥治疗老年晚期胰腺癌的治疗效果并观察其相关不良反应，为老年患者提供新方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集郑州大学第一附属医院肿瘤科2013年1月至2015年10月诊治的胰腺癌患者，对符合如下标准的病例进行分析：①诊断经穿刺病理学确认，手术不能切除；②年龄≥60岁；③既往未接受放化疗及放射性粒子植入；④至少有1个可测量评估病灶；⑤治疗前血常规、肝肾功能无异常；⑥ECOG评分为0～2分；⑦预计生存期≥2个月。研究组为Nab-P联合替吉奥共40例，其中男性27例(67.5%)，女性13例(32.5%)，平均年龄(68.4±7.3)岁；对照组为替吉奥单药组共46例，男性29例(63%)，女性17例(37%)，平均年龄(68.7±7.5)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 研究组接受Nab-P 125 mg/m2，静脉输注30 min，于第1、8天给药。替吉奥胶囊(江苏恒瑞)按体表面积给药，体表面积<1.25 m2，早晚各40 mg；体表面积≥1.25 m2且<1.50 m2，早40 mg，晚60 mg；体表面积≥1.50 m2，早晚各60 mg；连服2周，停歇1周，21 d为1个周期。对照组替吉奥单药用法同研究组。Nab-P用药前无需给予抗过敏预防，输注期间行心电监护，并辅以保肝、护胃、止吐药物治疗。化疗过程中若出现Ⅳ度不良反应则减少25%的化疗剂量。所有患者至少完成2个周期化疗。所有患者化疗前均签署知情同意书。

1.2 冻害发生规律 经过对历次冻害发生区域调查结果分析：从地形上看，秦岭北麓浅山区、山前河谷地带、渭河滩地以及低洼地、盆地、空气不流畅的区域冻害发生重，地势较高、平坦透风的园从来没有发生过冻害；从土壤类别看，沙土地比黏土地受冻严重；从树龄看，幼树、初果树比盛果期受冻严重；从品种看，美味猕猴桃比中华猕猴桃受冻严重，徐香猕猴桃受冻最重，海沃德、秦美、金香等也有冻害，实生苗受冻最重，红阳受冻较轻。

1.3 疗效评价标准 所有患者每2个周期行增强CT及浅表器官淋巴结彩超，评估病情以确定下一步治疗方案，参照实体瘤疗效评价标准，可分为完全缓解(CR)、部 分 缓 解(PR)、 疾 病 稳 定(SD)和疾病进展(PD)。其中客观有效率(ORR)为CR+PR/总例数，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD/总例数。最终研究无进展生存期(PFS)、中位无进展生存期(mPFS)、总生存期(OS)、中位生存期(mOS)。

2.1 疗效评价 研究组的ORR(47.5%)较对照组(34.8%)高，但差异无统计学意义(χ2=1.434，P=0.231)，DCR(85%)较对照组(78.3%)高，但差异无统计学意义(χ2=0.642，P=0.423)。见表1。

1.5 统计学处理 采用graphpad prism 5统计软件对数据进行统计分析，采用χ2检验行定性资料的比较，PFS、OS做Kaplan-Meier生存曲线图分析，并行Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

1.4 不良反应评价标准 不良反应主要根据CTCAE 3.0的标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ度，Ⅰ度表现为轻微的不良反应，通常无症状，不需要临床干预治疗；Ⅱ度指中等程度不良反应，通常有临床症状，需要药物干预治疗；Ⅲ度出现严重不良反应，需要住院积极干预治疗；Ⅳ度则可能对生命构成威胁。

2 结果

进入二十一世纪以来，我国社会经济发展十分迅速，社会大众收入不断增加，人们更加追求生活质量的提高，这在很大程度上促进了旅游行业的发展。同时随着互联网经济的发展，旅游行业对旅游专业人才提出了更高的要求。而在旅游新常态背景下，我国高职院校的旅游人才培养模式已经无法满足当前旅游行业的实际发展需要，因此，高职院校必须对当前的旅游人才培养模式进行革新。

 

表1 两组患者的疗效比较(n，%)

  

组别nCRPRSDPDRRDCR对照组46115201034.878.3研究组4031615647.585.0

胰腺癌是预后较差、死亡率较高的消化系统肿瘤，其5年生存率小于5%[5]，临床发现时多为晚期，失去手术机会，因此化疗成为晚期胰腺癌主要治疗方法。但老年晚期胰腺癌患者体质弱、身体机能差，多不能耐受较强化疗方案。目前对于体能较差的晚期胰腺癌患者Ⅰ类推荐化疗方案为吉西他滨单药、氟尿嘧啶类单药，虽然替吉奥在化疗不良反应方面较吉西他滨有优势，但研究显示二者在总生存期的比较上差异无统计学意义(P>0.05)[6]。

 

表2 两组不良反应比较[n(%)]

  

不良反应研究组(n=40)Ⅰ+Ⅱ度Ⅲ+Ⅳ度对照组(n=46)Ⅰ+Ⅱ度Ⅲ+Ⅳ度白细胞减少31(77.5)4(10.0)30(65.2)2(4.3)血小板减少20(50.0)2(5.0)18(39.1)1(2.2)血红蛋白减少14(35.0)1(2.5)11(23.9)0(0.0)肝功能异常6(15.0)0(0.0)5(10.9)0(0.0)恶心、呕吐15(37.5)1(2.5)14(30.4)1(2.2)黏膜炎4(10.0)0(0.0)3(6.5)0(0.0)腹泻4(10.0)0(0.0)5(10.9)0(0.0)乏力8(20.0)0(0.0)6(13.0)0(0.0)神经毒性16(40.0)1(2.5)2(4.3)0(0.0)脱发18(45.0)2(5.0)3(6.5)0(0.0)

2.3 肿瘤进展和生存情况 研究组、对照组患者的中位PFS分别为4.9、4.3个月，行Log-rank检验，差异有统计学意义(χ2=4.754，P<0.05)；中位OS分别为9.5、8.2个月，Log-rank检验，差异有统计学意义(χ2=6.471，P<0.05)。

3 讨论

2.2 不良反应 两组化疗方案的不良反应主要表现为骨髓抑制、消化道反应、肝功能异常、乏力、神经毒性、脱发等。其中研究组Ⅰ+Ⅱ度神经毒性(16例，40%)、Ⅰ+Ⅱ度脱发(18例，45%)较对照组(2例，4.3%)、(3例，6.5%)高，差异有统计学意义(均P<0.05)。其余不良反应两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

Nab-P是一种无需有毒溶剂的新型紫杉类药物，具有较高的反应率和耐受性[7]。应用白蛋白纳米技术与人血清白蛋白形成无溶剂胶体悬浮液，利用白蛋白天然的独特转运机制，通过血管内皮细胞表面的gp60受体介导的跨血管内皮细胞吞噬作用，介导药物跨膜转运和经肿瘤间质中的SPARC介导的药物聚集，使药物更多积累于肿瘤组织，提高肿瘤细胞内药物浓度，从而增强紫杉醇的化疗效果[8]。同时Nab-P是一种新型抗微管药物，不仅促进微管蛋白二聚体聚合，并抑制解聚，使微管保持稳定，还可抑制微管网络的再结合，从而影响细胞间隙和有丝分裂[9]。2017年来自美国纽约大学医学院和德州大学MD安德森中心的一项新的研究中发现白蛋白结合型紫杉醇不仅阻止癌细胞增殖，还有第二种效应，通过被巨噬细胞大量的胞饮作用内化，导致朝向潜在的杀肿瘤M1表型的极化，它将转化免疫细胞的细胞类型，即将抑制机体对肿瘤发起免疫攻击的免疫细胞转化为增强效应[10]。目前Nab-P已广泛应用于多种恶性肿瘤，例如胃癌、乳腺癌、食管癌等，各项研究显示联合紫杉醇化疗较单药化疗明显延长患者的生存期，且不良反应可以耐受[11]。一项转移性胰腺癌治疗的Ⅲ期临床研究(MPACT)结果回示：Nab-P周疗法联合吉西他滨组(mOS为8.5个月，mPFS为5.5个月)对比吉西他滨单药组(mOS为6.7个月，mPFS为3.7个月)，其OS、PFS、ORR均显著提高，但联合组较单药组并未增加危及生命的不良反应[12]。彭小波等[13]回顾性分析了19例采用Nab-P联合替吉奥方案化疗的晚期胰腺癌患者，其ORR为26.3%，DCR为73.7%，mPFS为5.2 个月。姬时宇等[14]对比58例Nab-P联合组(其中11例联合吉西他滨，47例联合替吉奥)与40例对照组(其中18例为吉西他滨联合顺铂，22例为替吉奥单药)，结果显示Nab-P联合组mOS(10.5个月)、mPFS (5.6个月)明显长于对照组(5.3个月、3.3个月)(均P<0.05)。

创造性是数学的本质，但什么是数学创造力，学术界并没有统一而清晰的界定[10]，如庞加莱用组合和选择描述创造过程，克鲁捷茨基用思维灵活性理解数学创造力本质，Hollands用发散思维结果来刻画数学创造力，Carlton用杰出数学家的思维特征定义数学创造力．

本研究回顾性分析了Nab-P联合替吉奥治疗老年晚期胰腺癌患者的疗效及不良反应，研究组明显延长了患者无进展生存时间及总生存时间，神经毒性、脱发虽较对照组高，但多为Ⅰ/Ⅱ度反应，且为可逆性反应，经对症处理后多能缓解。但本研究仍存在一定缺陷，样本量较小，且本研究中的Nab-P用量是否为老年患者的最佳用量仍需后续大量样本行随机对照试验进一步研究。

施工技术流程的质量是保证整个建筑产品合格的基础，工艺流程的标准化是企业施工能力的表现，尤其是当面对新工艺、新材料、新技术时，正确的施工顺序和工法，合理的施工用料，规范的施工过程，将对施工质量起决定性作用。

综上，Nab-P联合替吉奥可延长老年晚期胰腺癌患者的PFS和OS，不良反应可以耐受，值得临床进一步研究。

参考文献

[1] Kamisawa T,Wood L D,Itoi T,et al.Pancreatic cancer[J].Lancet,2016,388(10039):73-85.

[2] Siegel R L,Miller K D,Jemal A.Cancer Statistics,2017[J].CA Cancer J Clin,2017,67(1):7-30.

[3] 陈万青,郑荣寿,张思维,等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2017,26(1):1-7.

[4] 王理伟,陈栋晖,李琦,等.胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014年版)[J].临床肿瘤学杂志,2014,19(4):358-370.

[5] 郭银红,滕理送,徐农,等.替吉奥治疗老年晚期胰腺癌的临床疗效及其安全性[J].中国全科医学,2017,20(A2):112-113.

[6] Wolfgang C L,Herman J M,Laheru D A,et al.Recent progress in pancreatic cancer[J]. CA Cancer J Clin,2013,63(5):318-348.

[7] Imaoka H,Kou T,Tanaka M,et al.Clinical outcome of elderly patients with unresectable pancreatic cancer treated with gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone:Subgroup analysis of a randomised phase III trial,GEST study[J].Eur J Cancer,2016,54:96-103.

[8] Yardley D A.nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery[J].J Control Release,2013,170(3):365-372.

[9] AI-Batran S E,Geissler M,Seufferlein T, et al.Nap-paclitaxel for metastatic pancreatic cancer:clinical outcomes and potential mechanisms of action[J].Oncology research and treatment,2014,37(3):128-134.

[10] Kim G.nab-Paclitaxel for the treatment of pancreatic cancer[J].Cancer Manaq Res,2017,9:85-96.

[11] Cullis J,Siolas D,Avanzi A,et al.Macropinocytosis of nab-paclitaxel drives macrophage activation in pancreatic cancer[J].Cancer Immunol Res,2017,5(3):182-190.

[12] Harred J F,Knight A R,Mclntyre J S.Dow chemical campany,assignee expoxidation process[J].US Patent,2012,3(17):1927-1934.

[13] 彭小波,颜芳,王斌,等.白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗吉西他滨失败进展期胰腺癌的临床观察[J].中国癌症杂志,2015,25(1):63-66.

[14] 姬时宇,秦博宇,胡毅.白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的疗效与安全性[J].现代肿瘤医学,2016,24(18):2923-2926.