药物依赖性论文

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世界卫生组织将药物依赖性分为精神依赖性和身体依赖性。 精神依赖性又称心理依赖性。凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某些药物。身体依赖性也称生理依赖性。用药者反复地应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。 能引起依赖性的药物常兼有精神依赖性和身体依赖性，阿片类和催眠镇痛药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。可卡因、苯丙胺类中枢兴奋药主要引起精神依赖性，但大剂量使用也会产生身体依赖性。少数药物如致幻剂只产生精神依赖性而无身体依赖性。

左氧氟沙星序贯疗法在CAP治疗中的应用 贵阳市华烽医院主治医师 张少武 社区获得性肺炎（CAP）是一种临床常见疾病。在CAP治疗中，把握治疗时机，合理选择抗菌药物，在保证临床疗效的同时减少耐药和不良反应的发生，一直是临床医师最为关心的问题。 2004年10月24日，“喹诺酮类序贯疗法在抗感染治疗中的应用”学术研讨会在北京举行。来自美国亚利桑那州立大学呼吸研究中心的 Micheal P Habib教授应邀做了题为“左氧氟沙星与社区获得性肺炎”专题报告。Habib教授从CAP的流行病学、治疗时机、细菌耐药与药物选择等方面进行了全面论述，并对三种呼吸喹诺酮类药物进行了评价。他指出，新喹诺酮类是当前治疗CAP最为有效的药物，其中，左氧氟沙星的有效性和安全性更具优势。喹诺酮序贯疗法是治疗CAP的一种有效途径，在保证疗效的同时，可降低医疗花费、简化治疗程序、提高患者依从性。 Habib教授的讲座包含了近年来CAP治疗研究进展中的许多关键信息，对中国医师的临床实践具有重要的指导意义。在此摘要刊出讲者的发言，以飨读者。 CAP是一种常见的感染性疾病。在美国，CAP是导致死亡的第六大病因，每年的医疗花费高达210亿美元。因此，CAP的有效治疗一直备受关注。 把握CAP治疗时机： 就诊4小时内抗菌治疗， 可显著改善预后 1997年一项对14069例65岁以上住院CAP患者进行的分析显示，住院期间死亡率为10．3％�30天死亡率为15．3％；24小时内纠正缺氧状况可使死亡率明显降低。与补氧同样重要的是，在8小时内给予抗菌治疗可明显降低30天死亡率（JAMA 1997，278：2080）。而最近对18000多例65岁以上老年CAP患者的研究显示，在住院4小时内给予抗菌治疗可显著改善预后，30天死亡率、住院期间死亡率、住院天数等均显著降低（Arch Int Med 2004，164�637）。这些证据提示，CAP患者迅速接受抗菌治疗，预后更好。最近美国已建议，在病人就诊4小时内即给予抗菌治疗。CAP患者是否在第一时间及时接受抗菌治疗，已成为评价CAP治疗的标准。这就要求临床医生在药敏结果没出来时，选择一类有效覆盖CAP常见致病菌同时口服吸收好的药物，先给予经验性口服抗菌治疗。由于新喹诺酮类药物能全面覆盖CAP的致病菌且口服与静脉给药的生物利用度几乎没有区别，因此，先给予该类药物口服更具优势。 新喹诺酮类药物： 是治疗CAP最为重要的 一类药物 新喹诺酮类药物的耐药率最低 近30年来，肺炎球菌青霉素耐药情况急剧攀升。而肺炎球菌对青霉素耐药后，对其他的抗菌素如大环内酯类、四环素类、磺胺类等也易产生耐药。但研究显示，对青霉素耐药的肺炎球菌并没有显示出对喹诺酮类药物的交叉耐药现象。左氧氟沙星自1997年开始在全球广泛应用以来，耐药率一直保持在相当低的水平。 加拿大的一项耐药调查显示，从1997年至2002年间，新喹诺酮类药物的处方量增加了100多倍，但肺炎球菌耐药情况几乎没有多大变化。总结美国2002－2004年肺炎球菌耐药情况显示，对青霉素（MIC≥2 μg／ml）耐药率上升到18．6％�对阿奇霉素耐药率上升到25％，且耐药程度增加（从4 μg／ml增加到16 μg／ml）；而左氧氟沙星耐药率仅为1．1％。根据美国对2002至2004年连续3年的肺炎球菌耐药趋势分析显示，左氧氟沙星的耐药发生率最低。 新喹诺酮类药物对CAP典型和非典型致病菌均有效 CAP的病因复杂，最常见的病原体以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等多见，并且常为多种病原体同时感染或序贯感染。最近发现，非典型致病菌感染在CAP中所占比例越来越高（达到23％），如肺炎支原体、衣原体、立克次体、军团菌等，可单独或作为CAP混合感染的一部分存在。这些致病菌多属于细胞内感染。 鉴于CAP病人发病年龄大和经常为多重病原体感染的特点，在治疗时需采用一种能迅速起效、广泛覆盖各种典型／非典型病原体、细菌耐药率低而安全性高的抗菌药物，新喹诺酮类正是符合这一要求的一类药物。药理学研究表明，左氧氟沙星对CAP典型／非典型病原体均具有较强的活性，其在细胞内的浓度远远高于细胞外（大约超出6倍左右），因此，该药特别适合细胞内感染致病菌所致的感染。 指南推荐新喹诺酮类为CAP治疗的一线用药 CAP治疗指南推荐的经验性治疗通常包括两个选择：大环内酯类与头孢类联合治疗和喹诺酮类单药治疗。那么，哪种方案疗效更好呢？一项大型回顾性分析给出了明确的答案。该研究对13000例老年住院CAP患者进行了回顾性分析，将患者病情严重程度标准化，以对铜绿假单胞菌无效的第三代头孢类药物头孢曲松单药治疗作为参照，比较指南推荐的不同经验性治疗方案的疗效，得出的结论是，新喹诺酮类单药疗效优于其他类药物的联合治疗（见表1）。因此，新喹诺酮类药物是目前单药治疗CAP最有效的药物。 左氧氟沙星单药 500 mg序贯治疗： 是节省费用、提高依从性的有效治疗途径 左氧氟沙星既有静脉制剂，也有口服制剂，片剂绝对生物利用度约为99％，静脉和口服给药的药代动力学几乎完全相同，因此，特别适用于抗生素的序贯疗法（Sequential therapy），即对病重患者可以采用先静滴，急性症状好转或稳定后转为口服给药方式。这样既可节省医疗费用，又可提高病人依从性。File研究显示，采用左氧氟沙星序贯治疗CAP，其临床有效率和细菌清除率都较对照组高。改口服治疗的标准是：咳嗽和呼吸改善；T＜37．8℃至少8小时；白细胞计数正常；能充分进食。 同一种药物间静脉与口服给药的转换治疗�Swich therapy　在临床治疗中更为简单、方便，因此在CAP治疗中，特别推荐单药转换治疗。左氧氟沙星属于浓度依赖性杀菌药，疗效主要取决于峰药浓度（Cmax）与MIC的比值以及24小时药时曲线下面积（AUC24）与MIC的比值。根据这一药效学特点，最大程度提高Cmax／MIC及AUC24／MIC比值，可提高疗效并减少细菌耐药性产生。左氧氟沙星成人单剂500 mg口服或静脉给药，血药浓度可达到6 μg／ml以上，相对于300 mg剂量有明显提升。因此，左氧氟沙星大剂量给药（500 mg）可取得更佳疗效，每日1次给药更为合理。推荐CAP给药剂量：500 mg，每日1次，7～10天。 值得一提的是，AUC／MIC比值并不是越高越好，AUC／MIC为30～35已经足够，可以有效控制12小时内没有细菌生长。左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星AUC／MIC均超过30，在体外实验中具有同等的杀菌效果。 三种喹诺酮类药物： 疗效与安全性哪个更好？ 左氧氟沙星与莫西沙星比较 在一项随机、对照、双盲临床研究（提交给FDA的新药申请报告：＃100039）中，左氧氟沙星与莫西沙星治疗CAP比较，两药疗效都很好（见表2、3）。 左氧氟沙星与加替沙星比较 在一项比较左氧氟沙星对加替沙星治疗CAP的随机、双盲临床研究（提交给FDA的新药申请报告：＃38）中同样证实，两药疗效相当，临床评价和细菌学评价左氧氟沙星似乎更好（表4）。 三药安全性比较，左氧氟沙星更具优势 安全性无疑是临床关心的一个重要问题，左氧氟沙星500 mg给药剂量是否会增加不良反应发生率？研究显示，与大环内酯类药物比较，其不良反应发生率是低的，仅为0．8％。在上市后不良反应监测数据库中的分析显示，左氧氟沙星在三种主要呼吸喹诺酮类药物中，三大系统（胃肠、过敏、中枢神经系统）的不良反应最低，而应用最为广泛（全球处方量超过3亿人次，远远超过加替沙星和莫西沙星，排名稳居第一）。 最近，加替沙星引起糖代谢异常已引起广泛关注。加拿大药物不良反应数据库中共收到与服用加替沙星有关的19例低血糖报告和7例高血糖报告。在日本和德国，生产企业已在加替沙星用药说明中加入可引起糖代谢紊乱的说明和糖尿病患者用药提示。 许多药物都可引起QTc延长，QTc延长超过10 ms易诱发心室颤动。在三种药物比较中，左氧氟沙星1500 mg可使QTc延长为6．89 ms，而莫西沙星800 mg可使QTc延长达到16．34 ms，使诱发心血管事件的危险性增加。 相比而言，左氧氟沙星在同类药物中安全性更具优势。 新呼吸喹诺酮类药物治疗CAP小结： ★细菌耐药率低； ★良好的PK／PD特性，适于每日1次给药； ★口服与静脉给药生物利用度几乎无差别，便于进行序贯治疗； ★与其他抗菌药物相比，效价比合理； ★左氧氟沙星的安全性更好。

海洛因(heroin)，化学名为二乙酰吗啡，1874年首次由英国研究人员C·R·莱特从吗啡中经化学合成而制得。当时在狗身上的实验结果显示，使用海洛因后狗立即出现虚脱、恐惧、困乏和昏沉，并有导致呕吐的倾向。因此，研究人员较为明智地及时终止了实验。大约10余年后，实验过二乙酰吗啡的德国科学家得出结论，认为海洛因在治疗支气管炎、慢性咳嗽、哮喘和肺结核等呼吸系统疾病方面具有极为显著的疗效。当时由于对其成瘾性缺乏足够的认识，有的人甚至还声称海洛因是吗啡和可待因的理想替代品。受这个不负责任的结论的影响和鼓舞，德国的艾勃菲尔德·拜尔化学联合体决定生产二乙酰吗啡，并以“heroin”为其商品名，于1898年用十几种语言在世界范围内掀起了一场全球性的海洛因宣传活动，使全世界在短期内都知道了这种新的止痛药。1906年，美国医学学会批准了海洛因可在美国广泛使用，并建议用海洛因来代替吗啡，以缓解各种难以忍受的疼痛。由于医生毫无控制地使用和药店无限制地销售海洛因，造成了当时严重的滥用问题。面对日趋恶化的海洛因成瘾现象，人们终于认识到了海洛因对个人和社会的危害远比其医疗价值大得多。于是，1912年，在荷兰海牙召开的阿片问题国际会议上，到会代表一致赞成对阿片、吗啡和海洛因的贩运实行管制。随后，美国参众两院于1924年一致通过立法，禁止生产、进口和销售海洛因。然而，噩梦并没有就此结束，海洛因的阴影也没有就此消散。由于贩卖海洛因无与伦比的高额利润和走私方便，以及其效价高、用量少等特点，再加之现代通讯和运输的方便条件，使得海洛因的黑市交易和滥用成为当今世界性的头号问题。无论是在发达国家、发展中国家和不发达国家，海洛因对社会的安定和经济的发展都造成了极大的危害。　　目前，海洛因的产地主要在东南亚的缅甸、泰国、老挝三国交界的“金三角”地区，以及西南亚的巴基斯坦、阿富汗、伊朗交界的“金新月”地区，此外还有南亚的印度等地。　　海洛因的理化性质　　纯净的海洛因是一种白色、有苦味的粉末。其水溶性较大，脂溶性也极强。多用玻璃纸或锡箔纸包装，以保持干燥。海洛因的化学结构是吗啡化学结构中的醇性羟基被取代而成。　　非法生产的海洛因，其纯度并不太高，大多是用阿片或吗啡为原料，以比较简陋的方法制得。加上在非法贩运和走私过程中大小毒品贩子的层层掺杂，故一般毒品．黑市上的海洛因含量为40％左右，有的只有10％左右。目前在我国被滥用的海洛因均来自境外“金三角”地区，有“骷髅”牌、“双狮抱球”牌等数种。其性状常见的为白色粉末，淡黄色、浅灰色或淡蓝色块状。由于其添加物的种类繁多，故其颜色和性状差异较大。吗啡化学结构中的两个经基被乙酰基所取代，故其脂溶性远较吗啡为大，极易通过血脑屏障而进入中枢神经系统。海洛因在中枢可迅速解离为吗啡，并在其相应的作用部位形成局部高浓度，与阿片受体结合而产生较强的吗啡样效应。由于其局部浓度较高，其致欣快作用远较吗啡强烈，其镇痛作用是吗啡的2—3倍，故其正性强化作用比吗啡强得多，更易使人产生渴求感；另一方面，人体对海洛因形成依赖后，一旦中断使用，其戒断症状也较吗啡为重，故其负性强化作用也较吗啡强。正是因此缘故，海洛因的成瘾性远比吗啡为强。　　DIs．Geor Uhl，David Gore1ick和Dr．Mary Jeannk Kreek新近提出了一种药物滥用的“速率假说”(rate hyPothesis)。他们认为，像海洛因或可卡因这种越是能较快占领中枢受体，产生精神活性作用的药物，用药者获得的欣快感就越强，因此，用药者也就越喜欢，其被滥用的潜在性就越大。人脑有许多适应机制，如果某种刺激对脑的作用较缓慢，大脑就有可能代偿；但是如果作用极快，大脑便不可能代偿。正像从黑暗处突然进入阳光下，你会什么也看不见一样，但如果是缓慢地进入阳光下，则不会出现这种现象。如果一种药的作用缓慢，大脑是有可能对这种药物引起的作用产生代偿的。当药物的作用非常快，就可能超出大脑的适应机制，并对脑的“愉快环路”产生较强的刺激。如吸人和静脉注射具有快速作用的可卡因，可卡因可在数秒钟内从血液进人脑的愉快通路而促进多巴胺释放，产生欣快感觉。此时，如果脑的适应机制不能尽快地对这种突然释放的多巴胺作出反应，使出现欣快感。药物对人体作用的速率受多种因素的影响，如药物的结构和性质，人体对药物的吸收速度和药物进入大脑的速度，药物通过血一脑屏障的速度和与靶受体结合的数量等。不同的给药方法对上述因素也会产生影响，它可能对药物作用的速率和滥用的可能性有着主要的作用。大多数海洛因依赖者更喜欢静脉用药，其原因就在于此。