国际癌症研究和分子机制杂志官网

国际癌症研究机构对致癌物质危险程度的5级分类中，丙烯酰胺被列为第2级，致癌性相当高。而最危险的是1级，属于确认致癌物质，其次是2A和2B级，具有较高致癌的可能性。1级的有煤焦油、石棉、口嚼烟叶、镉元素等；2A级的有丙烯酰胺、用于木材防腐剂的杂酚油、汽车排放的废气等。薯片中的丙烯酰胺与汽车排放的废气属于对人体危害程度相等的有毒物质，也就是说，吃薯片等于在吸汽车的尾气。

1985年至今一直从事河南食管癌高发区食管和贲门癌变机制和防治研究，在食管和贲门癌变早期分子机制研究方面做出了一定的贡献，系统阐明p53-Rb系统在河南食管癌和贲门癌变多阶段演进过程中的变化特征和规律。他研究发现：高发区人群存在O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶多态变体；提出：p53-Rb系统变化和AGT多态改变是食管癌变和高易感性的重要分子机制；创立了IHSS技术，建立了食管癌前病变细胞增生评价指标和定量分析方法。建立了高危人群筛查和早期诊断的血清学指标和方法。这些研究在一定程度上揭示了食管癌变早期的分子基础，具有重要临床应用价值。在学术论文上，已发表中、英文论文和文摘429篇，4部医学专著，其中SCI收录57篇。发表在18种SCI源国际肿瘤相关核心杂志上，其中在“Cancer Research” （IF=69）杂志上发表3篇，在“Clin Cancer Res”(IF=62)杂志上发表3篇，在“Carcinogenesis”(IF=37)杂志上发表8篇。据SCI统计（2000-2004），主要论文被“Science” “Cancer Research”等65种国际学术刊物引用900次，单篇论文被引用最高次数为113次（Wang LD, et al, Cancer Research,1993）,主要论文还被美国“Surgical Pathology”等5部医学专著所引用，其中一部为美国医学教科书。被国际消化病年鉴（1997）收录全文一篇，该年度消化病年鉴共收录食管癌研究相关文献6篇。18次被国际肿瘤学术会议以及美国、加拿大、法国、荷兰、香港、台湾等地知名大学特邀作有关食管/贲门癌变机制研究专题报告。被美国Evidence-based Oncology杂志特邀撰写专家评论文章（Evidence-based Oncology，2002，4）。在获得的奖项方面，一项河南省科技进步一等奖，6项美国癌症研究协会和新泽西癌症研究协会等学术性奖励，一项卫生部三等奖，以及河南省教育厅和卫生厅等14项成果奖；获得香港Croucher Foundation基金访问奖。他主持国家杰出青年科学基金，国家科技部973等项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目、国家教育部重点项目、国家人事部重点项目、美国NCI项目、河南省高校创新人才工程项目、河南省医药卫生创新人才工程项目等科研项目10余项。1995年至今已培养研究生68名（博士23名，硕士45名）。担任《临床实验病理杂志》，《中华肿瘤防治杂志》等6部医学期刊的副主编和编委，被邀请为“Int J Cancer”“Cancer”“Carcinogenesis”“Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”等四部杂志评审论文。被国务院授予国家有突出贡献专家称号（政府津贴），被国家人事部选入首批百千万人才工程序列，被河南省政府授予“河南省优秀省管专家”，被河南省政府授予“河南省留学归国人员成就奖”。2010年8月23日凌晨1点，国际顶尖学术期刊《自然—遗传学》上在线发表他的新发现：在人类的第10号和第20号染色体上首次发现了这两个易感基因，即PLCE1（磷脂酶Ce1）和C20orf54（核黄素转运基因），由此形成的科研成果为食管癌高危人群预警和个体化防治开辟了新的研究方向。这一发现成为目前国际上规模最大的食管癌全基因组关联分析研究，标志着我国食管癌易感基因研究居于国际先进水平。也填补了我国在该领域研究的一项空白。

癌症基因组研究对临床癌症防治的影响摘要自二十世纪以来, 癌症已成为困扰人类健康的主要危害之一。无论是发达国家还发展中国家,都存在着较高的癌症发病率。据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的数据显示,仅在 2008 年癌症共造成 760 万人死亡,约占所有死亡人数的 13% 。其中, 大约 70% 的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。该机构同时预计到 2030 年死亡人数将超过 1310 万。而在我国, 虽然癌症发病率比发达国家低, 但死亡率却远高于发达国家。在我国, 每年新发癌症病例 200 万人, 因癌症死亡人数为 140 万, 每死亡 5 人中, 即有 1 人死于癌症。近日, 关于癌症村的报道更是引起国人的广泛关注。由此可见, 癌症已成为全球性的医学难题。随着科学技术的进步和研究方法的改善(尤其癌症基因组学) ,使人们对癌症有一个全新的认识。本文将简要的介绍癌症基因组研究对癌症预防和临床治疗的影响。癌症相关基因研究的现状种种迹象表明, 癌症是由环境和多个基因共同影响而形成的复杂性疾病。因此, 对癌症的研究也必然是复杂的, 需要考虑到多种因素作用。随着基因组学的发展, 对癌症的研究也已经进入到基因水平,并取得了一定的成果。原癌基因与抑癌基因在正常细胞内, 存在着原癌基因和抑癌基因, 它们负责协同调控细胞的发育、生长和分化, 是维持机体正常生命活动所必须的基因。在进化上具有高度的保守性。原癌基因的正常表达可促进细胞的增殖, 而抑癌基因可监督原癌基因并抑制细胞的增殖, 防止其过度表达使细胞癌变。当原癌基因的结构或调控区发生变异时, 基因产物增多或活性增强, 使细胞过度增殖, 从而形成肿瘤; 当抑癌基因发生变异时, 其抑制细胞增殖的活性减弱或消失,同样也会引起细胞的过度增殖,进而导致细胞癌变。癌症进化树 Mike Stratton 等 1,2 通过对 21 名乳腺癌患者基因组的研究,提出并绘制出乳腺癌体细胞突变的进化树。所谓癌症进化树, 即是指发生基因突变的体细胞, 与正常体细胞在进行生存竞争的过程中通过不断地进化, 最终形成能持续增殖的癌细胞。在这个过程中细胞发生的每一次突变都会在基因组中留下痕迹, 通过分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的痕迹, 就可以得到癌细胞突变的完整进化史。根据癌细胞的进化史可以详细地阐释癌变发生的过程:最初基因突变的体细胞首先会不断分化,形成一个庞大的突变体细胞家族。家族的成员经过体内微环境的“自然选择”,只有生存能力最强的亚克隆才能不断增殖。同时,通过这种方式,癌症基因在突变体细胞内不断累积,后者也逐渐完成了自身的进化。但某一突变体细胞的亚克隆占到其家族细胞总数的半数以上, 患者就会临床上表现出癌症的具体症状。癌变发生的过程表明,多数乳腺癌患者在被确诊之前,体内的癌变就已经开始。在临床上, 只有癌变发展到一定程度, 或者说, 只有突变体细胞完成自身的进化, 癌变才有可能被目前的诊断手段所发现。而事实上, 癌症的发生过程应以体细胞变异为起点。一个人一生中是否容易患癌症,可能在出生的时候已经被肿瘤易感基因决定了。体细胞突变尽管体细胞突变会导致机体发生癌变,但是在癌变过程中,不同的体细胞突变所发挥的作用却不尽相同。早在 2009 年, Mike Stratton 等 3 就提出了“司机突变—乘客突变”学说。他们将癌变的细胞比作高速公路上飞驰的汽车。能够直接导致癌变的体细胞突变称之为“司机突变”( Driver Mutation ) ;而由司机突变引起的、与癌症发生相关但不是起主导作用的突变, 被称为“乘客突变”( Passenger Mutation ) 4。乘客突变只是由于癌症发展过程中染色体稳定性下降而伴发的突变。因此癌症研究的首要目的是鉴定出癌症发生过程中的多个基因突变, 随后从中区分司机突变和乘客突变, 最终对司机突变的功能研究来确定癌症发生的分子机理。然而, 近年来, 癌症基因组的研究发现, 癌变过程中与之相关的体细胞突变位点有成千上万处。但这其中起决定性作用的司机突变往往只有五个左右, 远远小于乘客突变的数目。如何从上万处体细胞突变中找到真正的主导突变, 并不容易。另外司机突变的随机组合, 也大大地增加癌症个性化治疗的复杂性。 Mike Stratton 等还发现了一种独特的体细胞突变机制——“ kataegis ”模式 5, 即在基因组一个小范围的区域内, 短时间内会发生大量的基因突变。这与体细胞突变中通常“循序渐进”的方式大相径庭, 这种突变的频率与密度,犹如“疾风骤雨”一般,因此,该模式以“ kataegis ”(希腊语“暴风雨”的意思) 来命名。虽然, 此突变机制在以前的研究中从未被发现。但是, 在被研究的 21 名乳腺癌患者体内, 至少有 13 人体内发生了“ kataegis ”突变。这预示着此种突变方式可能在癌症患者体内广泛存在。进一步的研究发现,“ kataegis ”突变模式的发生, 可能与细胞中的一种蛋白家族有关。癌症基因组学一直以来,癌症研究都是以癌细胞株或动物模型为对象来鉴定单个癌基因或抑癌基因的突变虽取得了一定进展,但对癌症形成机制仍无法获得全面理解。 1986 年,诺贝尔奖获得者 R 在《科学》上发表文章指出,传统的癌症研究是一种零碎的研究策略,是分子生物学的一种理想模式, 虽简单易行, 但并未考虑到癌症的复杂性以及不同器官的癌症发生存在差别, 难以从整体上研究癌症发生。 R 同时提出, 对癌症基因组进行测序的研究策略。所谓癌症基因组即是指所有与癌症发生有关的基因的组合, 包括原癌基因、抑癌基因等在内的多种基因。癌症基因组学是在人类基因组学的基础上, 寻找肿瘤相关基因组及遗传序列、筛选及检测癌症特异性或相关性表达、判断基因间相互关系并比较个体间基因差异、帮助确定肿瘤的分级与分期, 最终用于指导临床治疗的一门学科。随着人类基因组计划的完成, 癌症的研究也早已进入到基因组学阶段, 在基因水平详细阐明癌症发生的分子机制为今后癌症的预防治疗打下坚实的基础。 2005 年美国癌症研究所和美国人类基因组研究所共同启动“人类癌症基因图集”计划,旨在绘制 500 例癌症患者的基因图谱; 2008 年,国际癌症基因组联合会成立, 包括中国在内的九个国家, 共同针对临床上的五十余种癌症进行基因组学研究。癌症基因组的研究内容重点集中在列的 DNA( 基因组) 水平, 有时需要 RNA( 转录组)水平的辅助研究。 DNA 水平的研究主要包括全基因组测序、外显子测序和***化测序 6。全基因组测序通过对基因组进行整体水平的测序,最大可能的找出与癌症发生有关的基因变异。但目前,相关费用较为昂贵。外显子测序是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域 DNA 捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法, 相对于全基因组测序, 其成本较低。 DN A ***化是最重要的表观修饰之一,可造成染色体结构、 DNA 构象、 DNA 稳定性和 DNA 与蛋白质作用发生改变。因此对细胞功能具有十分重要的意义。