国际肝病杂志

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2022年3月18日，是第二十二次全国爱肝日。今年的主题是“ 全民参与、主动筛查、规范诊疗、治愈肝炎”众所周知，肝脏为人体最大的加工厂，担负着重要的消化、合成、代谢及内分泌调节功能。当发生急性损伤或部分切除后，可以发挥强大的再生能力，在短时间内完成功能和细胞数的恢复。但如果肝脏的慢性损伤持续，尤其是发展至肝纤维化、肝硬化阶段，肝脏再生能力被显著抑制，出现以肝功能减退为主的临床症候群，一旦出现肝功能衰竭，病情很难逆转。如何实现慢性肝病基础上的肝脏损伤修复和再生一直是慢性肝病治疗面临的主要问题。目前，肝移植是临床上治疗晚期肝硬化的主要方法。但是，肝脏供体的缺乏，移植后患者因免疫抑制引发其他感染等严重并发症，治疗费用昂贵，以及治疗后再次发生肝纤维化是肝移植面临的主要问题。近几年，随着干细胞分离、培养技术的成熟，应用间充质干细胞（MSCs）治疗肝硬化得到越来越多国内外医学及科研人员的关注，在临床和实验方面取得了不错的效果，成为治疗肝病的一种新方法。间充质干细胞的特点干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞存在自发的基因突变和染色体重组以及医学伦理的限制，目前尚未被批准用于临床治疗。成体干细胞取自出生后的组织中，具有分化为肝细胞的潜能。间充质干细胞是成体干细胞的一种，具有多向分化能力。与其他干细胞相比，MSCs有以下特点：①来源广泛②可以诱导免疫耐受③MSCs更易分离和培养，具有更强的增殖和分化能力，同时具有更好的可塑性。④相比于胚胎干细胞，MSCs来源于自体成体干细胞，不受伦理限制。⑤MSCs稳定性好，可以长期低温保存。因此，间充质干细胞是细胞替代法治疗肝硬化最具有应用价值的成体干细胞。间充质干细胞治疗肝病的理论依据肝脏疾病的发病机制由于致病因素的多样性以及个体差异，肝纤维化发病疾缓不一，肝硬化是肝纤维化的终末期阶段。在各种损伤因子的长期持续作用下，肝脏发生慢性损伤，在肝细胞、内皮细胞以及损伤因子和致炎因子激活的库普夫细胞（Kupffer cell）等产生的细胞因子如IL-13、IL-21、TGF-β、MMP、TIMPs、VEGF等的作用下，通过旁分泌和自分泌途径，作用于肝星状细胞（HSC），使其转变为肌成纤维细胞，产生大量以胶原纤维和蛋白多糖为主的细胞外基质（ECM）。虽然肝细胞具有强大的增生修复功能，但当修复与损伤呈负平衡状态后，细胞外基质合成增多，降解减少，最终导致肝纤维化的发生。干细胞治疗肝病的机制科学家研究发现，在体外，将干细胞诱导分化为肝细胞，可以解决生物人工肝种子细胞来源困难的问题。在体内，将干细胞经肝动静脉回输入肝脏局部，可分化为肝细胞，从一定程度上提高终末期肝病患者的肝脏功能，改善终末期肝病患者的临床症状。虽然MSCs治疗肝脏疾病机制目前没有完全探索清楚，但是，经过大量的体内和体外实验，MSCs治疗肝脏疾病的潜在机制主要有以下几个方面：①MSCs在特定的细胞微环境下可以诱导分化为肝细胞，用以补偿损伤的肝细胞。使胶原纤维的降解与产生达到正平衡状态，逆转肝纤维的进程；②MSCs具有免疫抑制功能，MSCs可以抑制单核巨噬细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞等固有免疫系统应答，同时也可以抑制适应性免疫应答，抑制CD8+细胞毒性淋巴细胞的增殖，升高CD4+Th2淋巴细胞与CD4+Treg细胞的比例。通过抑制固有免疫和适应性免疫应答，减少肝纤维化进程中炎性细胞的浸润及细胞因子的释放。③MSCs具有分泌营养因子功能。实验证明，MSCs可以分泌生长因子、细胞因子以及趋化因子等营养因子，如乳脂球生长因子8（ MFGE-8） 、IL-10）、IL-4、 转化生长因子-β1、β3（ TGF-β1、TGF-β3） 、肝生长因子（ HGF）以及TNF-α、TNF-γ等。这些营养因子在抑制肝纤维化进程中炎症因子的释放和减少HSF的增生及减少HSF胶原蛋白的合成中起重要作用；④MSCs可以直接抑制HSC活性。在2021年中国疾病细胞/生物治疗大会上，王福生院士为大家展示了一系列使用间充质干细胞（MSCs）治疗肝衰竭、肝硬化等肝病的成果。干细胞治疗肝病临床研究进展2005年，德国学者首次将干细胞用于肝病治疗，证实干细胞可以促进肝脏再生。随后，国内外学者进行了大量干细胞移植治疗肝脏疾病的临床探索研究。2014年，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布了我国第1个干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识。近期，中国医药生物技术协会公布了新增的13个通过备案的干细胞临床研究项目，其中之一与肝脏疾病相关，是四川省人民医院承担的《脐带间充质干细胞移植治疗乙肝后终末期肝硬化的单中心、前瞻性临床研究》。截止目前，国内已经有8个与肝脏疾病相关的干细胞临床研究项目通过备案。国内外已经有多项干细胞治疗肝病的临床试验登记注册，截止2022年3月18日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库网站上注册的有关干细胞治疗肝病的临床研究项目有108项。基础研究大量实验研究已经证明，MSCs在细胞替代治疗肝病方面有显著优势。但如何更高效地使MSCs转化为肝细胞，如何更有效地发挥MSCs的潜在本能，是提高MSCs治疗肝硬化的关键，也是目前的研究热点。首先，在探索治疗肝硬化效果更好的MSCs来源中：Wang等成功分离培养出人类肝源性间充质肝细胞（ LHMSCs），并且发现与骨髓间充质肝细胞（ BMMSCs） 相比，LHMSCs可以分泌更高水平的促血管生成因子、抗炎因子及抗凋亡细胞因子。Marina等通过利用源自人脱落乳牙（ SHEDs）干细胞治疗小鼠肝硬化中发现，SHED-CM含有高水平的肝细胞生长因子（HGF） ，同时SHED-CM可以抑制TNF-α，IL-1b和iNOS等炎症介质的基因表达，通过诱导凋亡消除肝星状细胞（HSC），保护肝细胞，二者可能为治疗肝硬化等肝脏疾病提供效果更好的MSCs来源。临床研究MSCs治疗肝脏疾病目前在国内外均已应用于临床试验，且其治疗具有良好的有效性和安全性。2017年，中山大学附属第三医院采用骨髓间充质干细胞治疗乙肝肝衰竭的研究结果表明，间充质干细胞能够有效改善肝功能、减少感染等并发症，同时也能降低死亡率。这项研究共纳入110例患者，对照组54人仅接受标准药物治疗，治疗组共接受为期4次，每周一次的间充质干细胞治疗。结果表明了治疗组的累积生存率达到2%，而对照组只有6%，其余的指标均有显著好转，包括血清总胆红素和终末期肝病模型评分。2017年，在线发表于《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》的一篇文章总结了14项间充质干细胞联合药物治疗肝硬化疾病的临床结果。与传统药物治疗相比，间充质干细胞表现出更好的治疗效果：患者肝功能明显改善，总胆红素、丙氨酸转氨酶等指标明显降低，而血清白蛋白、胆碱酯酶等指标明显升高。这篇综述中所列举的临床试验涵盖了近720名患者，样本量较大，充分说明干细胞治疗肝病的可行性和有效性。2021年，湖北省黄冈市中心医院消化内科联合华中科技大学同济医学院武汉市中心医院内科等合作开展的项目收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者76例。结果证实了采用自体骨髓干细胞经肝动脉肝内移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可有效改善肝功能，安全，值得临床进一步验证。2021年，王福生院士团队在《国际肝病学杂志》发表的研究结果（预印本）显示，间充质干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。在本次随机对照研究，共有219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加，其中对照组111人，治疗组108人。随访时间达到了75个月。治疗组每间隔4周输注脐带干细胞，共3次。同时，两组都接受常规治疗，并接受随访。该研究证实了间充质干细胞的长期效果。以上研究团队通过移植干细胞治疗肝脏疾病，最终得到一些积极的临床研究结果。虽然干细胞移植治疗失代偿期肝硬化目前处于起步阶段，但是已经显现出了光明前景。这也让国内广大患者看到了干细胞移植技术在治疗肝病的是具有一定临床应用价值的。总结干细胞进入体内后，可向损伤肝脏迁移、通过转分化为肝细胞发挥部分替代作用，通过免疫调节作用从一定程度上改善肝脏微环境，促进肝损伤修复。目前，我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约7000万，慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者约1000万，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）估计影响73～38亿人，酒精性肝病（ALD）估计至少影响6200万人。目前，肝移植仍然是治疗失代偿肝硬化最有效的手段。但由于供体肝脏来源缺乏，只有少数患者能得到移植治疗。随着对干细胞研究的不断深入，对其提取技术以及诱导分化技术的不断革新，同时随着其治疗参数的不断更新和优化，应用干细胞治疗肝病将会占有举足轻重的地位