在人体中，狡猾的肿瘤细胞会利用一个开关打开“PD-1”通道，来抑制T细胞的活性。针对这一行为，PD-1/PD-L1免疫抑制剂可以提前关闭这一通道，从而维持T细胞的活性，通过T细胞来攻击肿瘤细胞，达到治疗效果。目前来看，单独使用免疫抑制剂的有效率不是特别高(10%-50%不等)，但治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年!免疫抑制剂的这种作用，可以称为借助外部有生力量改变内部战略格局。但是，在这种外力施压下，肿瘤细胞也不是傻子，坐以待毙任人宰割。他们会想尽一切办法寻求自身突破。2016年，Nature Communication 和 NEJM 相继报道了PD-1药物的耐药机制，比如肿瘤细胞开发新的免疫逃逸通路TIM-3，或者免疫系统JAK2和β2MG等重要基因发生突变。前者好比绕过PD-1/PD-L1开关，另寻一条逃生之路。后者则好比免疫机制这个开关内部结构发生破坏，无法关闭。除此之外，外部有生力量（PD-1抗体等药物）因为来源有别（大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分），与内部武装配合默契度（完全的人源化）也有待磨合，时间长了，互生异心（人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体），被内部武装所排斥（人体对药物的排斥反应），也可能引发PD-1耐药。这种借助外部力量行不通时，加强自身建设怎么样呢？CRISPR-Cas9技术，就成为了实现“强国梦”的战略武器。CRISPR系统实际是细菌的一种获得性免疫系统，细菌通过特定方式获取噬菌体DNA片段并将其整合到自身CRISPR序列，从而对外源入侵病毒产生“记忆”，当噬菌体再次感染时，细菌利用这些序列信息来识别入侵者并将其破坏。这一现象的直接用途就是通过改造细菌基因组而获得抵抗噬菌体能力，减少工程菌死亡，而更为重要的用途则是随后发明的基因编辑技术。Cas9蛋白，则和CRISPR系统完美配合，使人类拥有了改变自身基因的强大工具。CRISPR-Cas9技术的应用，分三步走：优化密码子——想办法让Cas9蛋白在人体中很好的表达；加了核定位序列（NLS）——研发定位工具，把Cas9送到细胞核内进行基因组编辑；诱导表达引导RNA ——把Cas9定位到靶DNA处。这样一来，人类可以初步方便高效廉价地对细胞进行基因编辑：包括敲除、修改、插入。将这种基因编码功能应用在肿瘤细胞上，有目的的替换癌性突变，那么，就可以从根本上改变人类自身的免疫系统，从而实现内部问题自己解决的美好愿景。从这种层面来讲，人类已经掌握了增强自身力量，定向改变免疫系统的工具，为单基因甚至多基因遗传病治疗提供全新模式；但也存在一定的风险，比如脱靶效应，因此在临床应用安全性方面尚待进一步完善和改进。作为第一个吃螃蟹的人，四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授及其研究小组于2016年开展的全球首个CRISPR-Cas9基因编辑治疗肺癌的临床试验，也备受关注。试验思路是，将人体免疫T细胞分离出来，利用CRISPR-Cas9技术进行基因编辑，选择性地敲除PD-1基因，从而将T细胞潜在的对肿瘤细胞的攻击能力“激活”，去攻击肿瘤细胞。从入组标准来看，“所招募的受试者，必须是转移性非小细胞肺癌并经化疗、放疗或靶向治疗等标准治疗后无进展的患者。”卢铀教授也指出，“重点是平安性和耐受性，结果是其次的。该疗法可能会诱发自身免疫系统的反映，除了肿瘤细胞，T细胞还可能会进犯其他正常组织细胞。该临床试验仅仅是一个起头，另有很多疑问有待研究。”说明这条路还有很长一段要走，心急吃不了热豆腐，研究人员也认识到，比有效果更为重要的，是保证疾病无进展时的安全耐受。而目前来看，有关这次治疗进展的信息都是积极的，因为患者没有出现不良反应，患者也即将接受第二次注射。接下来，研究团队计划治疗共10名患者，每人将接受2-4次注射。这些参与试验的患者将得到长达半年的密切监护，以了解此项疗法是否能对这些“无药可治”的患者带来益处，又是否会产生严重的副作用。借力强国不是长久之计，若想取得长足胜利，自力自强、从根源上解决问题，才是硬道理。华西医院临床试验开展至今，看好看坏各有人：支持方认为，PD-1/PD-L1抑制剂已经展示出良好效果，那么基因编辑技术也是有希望获得成功的，并且如果成功，就会是千万癌症病人的最大福音。反对方则指出，基因疗法、基因编辑更适合一些遗传背景单一的情况，而大多数肿瘤的细胞遗传背景多样化，靠宏观的基因治疗效果如何并不看好。CRISPR-Cas9基因编辑技术在癌症治疗领域的应用，无疑是一道新的曙光。但是因为涉及基因改造，那么伦理风险也不容忽视。老百姓对于基因改造的认知，一般都是转基因大豆油、玉米油，以及数不清的科幻电影，《蜘蛛侠》、《X战警》、《神奇四侠》、《绿巨人》、《苍蝇》、《变种异煞》、《黑色撞击》、《癌人》、《癌变》《魔鬼积木》等等，其中的主角都因为被动改造、意外或自然原因，出现基因变异，虽然科学性有待考证，但是也可以看出，基因改造这个武器，一旦用不好，带来的危害也将不可估量。编者：vivienyuan原创文章，转载需授权后，注明来源：癌度
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