阿尔兹海默症,俗称“老年痴呆”,是每一个儿女都不希望发生在父母身上的慢性“绝症”。患病后,TA会慢慢忘了家、忘记你…即便事后再给老人加倍的爱,也不如提前帮你爱的TA预防。
什麼是阿兹海默症? 1986年,美国罗奈尔得‧雷根总统在某些政党交锋的时刻常以「我想不起来」,「我不记得」…这类显得蹩脚的答案来回应对手。然而,他的回应很可能是真心话而非玩弄政治语言。因为,1994年,卸任的雷根总统宣布他罹患阿兹海默症 (Alzheimer's disease)。 罗奈尔得‧雷根(Ronald Reagan)阿兹海默症侵袭人的脑部;它并非正常的老化现象。得到阿兹海默症的人会渐渐的丧失记忆并且出现语言和情绪上的障碍。智力逐渐丧失的情形称为痴呆(dementia)。当这个疾病越来越严重时,病患在生活各方面都需要他人的协助,像是洗澡、吃东西、上厕所…等等。由於阿兹海默症患者需要人日夜看护,因此病患亲友的生活往往也跟著受到很大的影响。阿兹海默症在目前仍是一种不可逆、尚无法治疗的疾病。谁会得阿兹海默症? 在美国约有5-6%的人口罹患阿兹海默症或是有相关的痴呆症状。这表示有将近四百万的美国人罹患阿兹海默症。随著患者们老化退化,照顾者及社会的负担也日益沈重。据估计,到了2050年,在美国将有一千四百万人罹患阿兹海默症。在美国,阿兹海默症高居成人死因第四位。每年有10万人死於阿兹海默症。超过六十五岁的人口中有5-10 % 罹患阿兹海默症。85岁以上的人口有一半是阿兹海默症患者。年龄是阿兹海默症相关因素之一,而研究显示「遗传」也扮演著重要角色。因为女性的寿命普遍较男性长,因此罹患阿兹海默症的女性也比男性多。此外,80 % 的阿兹海默症照顾者是女性,因此她们也间接受到阿兹海默症的影响。 美国阿兹海默症病患之估计数值 (百万)症状 记忆的丧失可能是阿兹海默症最显而易见的的病徵,尤其是记不住前不久才发生的事或是最近才获得的讯息。初始的症状细微而渐次的出现,不易察觉,而且这些症状也可能出现在其他的失智症并非阿兹海默症特有。例如:在熟悉的地方迷路,忘了某件事做了没,老是旧事重提或是无法学新东西。病情恶化时,患者可能会在谈话时没办法找到适当的用字或是无法做重大的决定。 阿兹海默症其中一项最令人痛苦的地方是患者有时会没办法认得亲友。患者的性格也可能变得异常的烦躁,偏执多疑,不喜欢与人互动。到后期,患者可能会出现在街上游荡,迷路回不了家的情形。新的研究显示阿兹海默症患者脑部处理视觉和空间讯息的区域可能受到损伤。这可说明患者为何会有没办法认出自己在哪儿或是搞不清方向的问题。患者也可能变的不专注,因此无法照料他们自己日常身体的各种需要。阿兹海默症患者脑部其他对记忆很重要的区域亦受到影响,例如基底前脑(basal forebrain)以及海马回(hippocampus)。许多为阿兹海默症所苦的人死於其它的原因,像是肺炎 (pneumonia)。由诊断确定日算起,阿兹海默症的病人一般可有6-8年的寿命,但仍许多患者存活超过20年。 阿兹海默症患者的症状个别差异很大,但是最终每一个患者的症状都会持续恶化。许多行为上的改变伴随著阿兹海默症—忧郁、偏执狂和妄想。然而,阿兹海默症目前是无法治愈的,虽然某些治疗似乎有一些效果。 受阿兹海默症影响的大脑区域A =大脑皮质B = 基底前脑C = 海马回影像来源:NIA插图: Lydia Kibiuk近观阿兹海默症患者脑部 1906年,德国的神经科学家爱罗斯˙阿兹海默 (Alois Alzheimer)首次记录了阿兹海默症患者脑部的微观变化。(1906年,德国的神经科学家爱罗斯˙阿兹海默首次以显微影像记录阿兹海默症患者脑部的变化。)他呈献一位女性的病理解剖图,这位女性的心智在她往生的前几年渐趋混乱。他将他由这位女性的脑部所观察到的变化称之为班块(plaques)和纠结(tangles)。这些特徵只能藉著病理解剖被观察到。纠结和斑块会阻断神经彼此沟通和传递讯息的功能。 某些研究推测著这些纠结是正常老化过程的一部份。华盛顿大学医学院的约翰‧默立司博士在1999年三月的神经学年刊(Annals of Neurology, Volume 45 Number 3, pages 358-368)发表一篇名为「在精神无错乱老化现象及临床前的阿兹海默症所见之纠结和斑块」的论文。此研究显示,在39位精神无错乱现象的人们(这些人在行为上并没有阿兹海默症的症状)脑部里也都可以发现纠结的存在。因此,脑中纠结的渐渐堆积可能是老化过程中无法避免的事。默立司在其论文中陈述「这是进一步的证据说明纠结的实在是正常老化会发生的现象,它并不必然导致阿兹海默症」。 我们需要更多的研究来帮助我们找出纠结和斑块在阿兹海默症中所扮演的角色。究竟是只有斑块是造成阿兹海默症的原因,还是纠结与斑块两者之间会交互影响? 其他可在阿兹海默症患者脑部观察到的变化: 脑部梅纳德氏基底核(nucleus basalis of Meynert)的部分有神经退化的现象 脑中的神经传导物质乙醯胆碱(acetylcholine)减少 影像来源:NIA插图: Lydia Kibiuk 神经纤维纠结(Neurofibrillary Tangles) 目前并不清楚神经纤维纠结(简称NFTs)是如何形成的。神经纤维纠结在神经内部被发现:这些有纠结产生的神经,它们的细胞型态严重变形,并且堆叠成团。还曾被形容成像是一条打了许多节的绳索。曾有研究者指出一种名为「涛」(Tau)的蛋白质和神经纤维纠结(NFTs)的形成有关。但是神经纤维纠结是如何形成的呢?为什麼要形成?以及这些纠结如何影响脑部? 斑块(Plaques) 和纠结不同,斑块堆积在神经细胞的外部。斑块主要由名为乙型 -淀粉样蛋白(beta amyloid)的蛋白质所组成,而和其他蛋白质也参与斑块的形成。研究显示我们身体中名为淀粉样蛋白(amyloid ) 的蛋白质在阿兹海默症当中扮演著很重要的角色。蛋白质是维持生命所需的分子,在身体内控制著各种反应。淀粉样蛋白(amyloid )蛋白质在我们脑中自然的产生,但是当我们老化的时候淀粉样蛋白(amyloid )却过剩了,遂以乙型-淀粉样蛋白(beta amyloid)的形式在脑中堆积,形成斑块。淀粉样蛋白前驱蛋白(amyloid precursor protein)被酵素切割后产生的新片段,称为乙型-淀粉样蛋白(beta amyloid);此种蛋白质很容易聚集形成沈淀物。而这些沈淀是因为乙型-淀粉样蛋白(beta amyloid)生产过剩,或是因为负责分解此蛋白的酵素无法适当的运作所致尚待厘清。这种情形与胆固醇(cholesterol)在我们体内的情形雷同。要维持我们细胞的健康,一些些的胆固醇是需要的,但是过多的胆固醇却会阻塞血管,导致心脏的伤害以及其它问题。 影像来源:NIA插图: Lydia Kibiuk药物治疗 只有 Cognex 以及 Aricept两种治疗阿兹海默症的药物获得美国食品药物管制局(US Food and Drug Administration ,简称FDA)的认可。这些药物是胆碱酯分解酵素抑制剂cholinesterase inhibitors (非商标名称分别为 tacrine and donepezil) Cholinesterase是乙醯胆素(acetylcholine)分解反应中的关键酵素,这些药物藉著阻断胆碱酯分解酵素(cholinesterase)的作用来抑制乙醯胆素(acetylcholine)的分解。两种药物都可以增加脑中乙醯胆素(acetylcholine)的含量。两种药物皆可延缓记忆的丧失,并且有助於患者执行日常起居所需的动作。很重要的一点是这些药物并不能治愈阿兹海默症,它们只能减轻阿兹海默症的症状。 由於Tacrine 对於肝脏的某些酵素有副作用,为此而研发的新药rivastigmine可能就快要得到FDA认证。这种药物专门作用在脑部,而不会对肝脏的酵素造成影响。另外至少还有17种治疗阿兹海默症的药物正等著美国FDA的核准。 其它的治疗方法维他命E(一种抗氧化剂)和阿司匹灵(一种抗发炎药物)被认为对於阿兹海默症具有疗效。但这两者是如何减缓阿兹海默症的症状,目前尚不清楚。曾有研究者推测维他命E可以保护神经细胞的细胞膜不会受到具破坏性氧化作用(oxidation)的伤害。 研究显示某些人工器材(architectural designs)可用来辅助阿兹海默症患者。例如:在建筑物中张贴公告建筑的平面图可以让迷路的阿兹海默症患者藉此找到他们房间的位置。藉著一些小标示或图形提醒患者该做某些事,可以帮助患者集中注意力。每天都依著相同的作息来进行事物也有助於患者记起自己现在该做什麼事。 某一些研究显示一种名为银杏(Gingko Biloba )的植物对於阿兹海默症的症状有些许疗效。 内华达洲立大学医学院的Harry SGoldsmith 医师对於医治阿兹海默症曾提出颇受争议的外科手术治疗方式(controversial surgical treatment for AD)。他将腹部支撑器官用的腹腔内网膜组织omentum移入脑部。或许是因为omentum的化学性质,这样的处理方式可改善阿兹海默症患者的短期记忆但是此治疗法需要进一步的研究结果来解释为何这样的手术具有疗效。 扩展中的诊断工具 由於阿兹海默症最可靠的诊断得在患者死后检查脑部才能确立,因此在病人活著时必须藉著排除法来诊断出病人是否得了阿兹海默症。这意味著要先排除其他可能会造成痴呆的疾病。没有办法仅仅依赖一项检验来断定一个人是否得了阿兹海默症,但是某些检验有助於推测就诊的人是否出现阿兹海默症。 分析脑脊髓液时,如有某些特定的蛋白质含量上升,像是乙型-淀粉样蛋白(amyloid beta protein),则表示就诊人可能罹患阿兹海默症。 当影像技术变的越来越精良、容易取得,医疗专业人员可以利用电脑断层扫瞄(Computerized Axial Tomography,简称CAT scans)来观测脑部收缩的程度。当大脑表面的凹纹(sulci)变宽、脑室(脑内充满著脑脊髓液的空间)变大,这些都是阿兹海默(其他神经性疾病也有)会有的特徵。 也可以利用脑部影像技术来获取不同脑区的血流和代谢活性的状态。 正子射出断层扫描PET Scans危险因子 第一项,也是最重要的一项阿兹海默症发生机率会随著老化而增加。随著年岁增长,个体出现阿兹海默症的症状机率也越高。男人和女人罹患阿兹海默症的机率相同,所有人种都可能受到它的侵袭。 实际上阿兹海默症有两大类:家族型(早发性)和偶发型(晚发型)家族型阿兹海默症较为罕见,极少数人会在他们五十岁前就发病。这一类阿兹海默症有很强的遗传因素:位於第21,14,和1号染色体上的一些基因发生突变易於诱发阿兹海默症。(Reported in Neurology, July ) 大部分的阿兹海默症患者是属於偶发型的阿兹海默症。他们多数在65岁~75岁间发病。 A gene called APOE on chromosome 19 has been pinpointed as being a risk factor for AD (JAMA, August 19, 1998, V 280, #), as it has a gene called APOE on chromosome 当我们老化时,可以做些什麼来保护脑部? 当我们老化的时候,脑中某些连结会因为纠结或是斑块的产生而失效,由此延伸出的概念是我们拥有的神经连结总数越多,能够承受的连结缺损也越多。就好像一个球队一样!若是场上的一名球员受伤时,有能胜任的候补球员可以递补的话,整个球队还是可以运作的很好。可以递补的球员越多,球队便能运作的更顺畅。 要如何形成和维持神经连结呢? 俗语说:要活就要动!保持心智和身体的灵活度会很有帮助!挑战自己的心智:试著记住别人的名字、玩玩纵横字谜、做数学题目、阅读、学新字。未来研究的方向 了解阿兹海默症是神经科学中最活络的的研究议题之一。1998年,科学家藉著繁殖出能够发展出阿兹海默症的小鼠在研究上跨出了一大步。这些小鼠帮助研究者解开阿兹海默症的奥秘。对於未来治疗方式的研究可以分成几种: 以化学理论为基础的治疗方法(Chemical Theories)脑中生物化学上的变化 脑中的细胞需要某些营养才能生长。其中一种营养素称为神经生长因子(NGF)。神经生长因子(NGF)的减少会促成阿兹海默症。由大鼠的实验显示神经生长因子会促进脑中海马回这个区域生成新的突触连结。在这个理论中,新的连结生成可以回复记忆的丧失。既然有可以帮助神经生长的化学物质,相反的,也有毒杀神经的化学物质。这些化学物质称为神经毒。可能是神经毒的含量增加而促成这个疾病发生。假如这些神经毒性物质的含量可以被调控,神经细胞死亡便少,由此可以减轻阿兹海默症的症状。 脑中神经传导物质缺损 神经细胞使用神经传导物质来沟通。如前所言,阿兹海默症病人脑中乙醯胆碱的含量比没有得病的人低。减低乙醯胆碱(acetylcholine)的药物有造成暂时性失忆的副作用。因此,可以促进增加乙醯胆碱在脑中含量的药物可以减缓痴呆的发生。 脑中的毒性的化学物质过量 在过去,曾於阿兹海默症患者的脑部组织发现铝,汞,和其他的金属,因此推测这些分子促成疾病的发生大部分的科学家同意铝和其他金属并不会造成阿兹海默症需要近一步的研究来厘清这些金属在阿兹海默症所扮演的角色。 以遗传学为出发的治疗论(The Genetic Theory) 阿兹海默症的遗传学是最令人困惑的 某些家族可能有许多成员受到影响,但是因为家族成员可能暴露在同样的环境,因此无法道尽究竟遗传因素要负多大的责任 AD有几种位於第21和 14号染色体上的基因被辨识出来,它们是家族型阿兹海默症所特有的对於一般最常见的偶发型阿兹海默症,在第19号染色体上带有载脂蛋白E(Apolipoprotein E;APOE)的人,其阿兹海默症的发生率比一般人高有更多的研究工作需要进行,好去了解遗传因素是如何影响阿兹海默症的发生。 自体免疫理论(The Autoimmune Theory) 你的免疫系统捍卫著你的健康,使你免於细菌,病毒,和其他威胁的感染如果这个系统机能失常了,你的免疫系统会攻击自己的组织科学家们假设如果老化时你的免疫系统攻击你的脑部,便造成阿兹海默症然而,目前尚未厘清自体免疫会不会导致阿兹海默症,因为在没有罹患阿兹海默症的人脑部也可以见到自体免疫的迹象。 慢性病毒理论(The Slow Virus Theory) 某些慢性病毒所引起的脑部疾病其症状与阿兹海默症相似然而,并没有某一特定的病毒被确认一定会引起阿兹海默症。 文献与进一步的资讯 我把自己弄丢了—阿兹海默症的故事 康拉德.茅尔(Konrad Maurer)、邬丽克.茅尔(Ulrike Maurer);杨梦茹/译;正中书局 阿兹海默诊疗室(There's Still A Person in There)马修‧奈松斯等/著;易之新/译;天下文化 DIN 身心障碍者服务资讯网 喔…亲爱的你怎麼舍得就此远去…在这个情人可能不如宠物忠诚的年代…你需要知道: 宠物的阿兹海默症—认知功能障碍 阿兹海默症:记忆之谜的一些线索 阿兹海默症-老化教战手则 阿兹海默症-美国健康援助基金会 阿兹海默症-未解之谜 概说阿兹海默症 阿兹海默症-美国联邦政府老化研究报告 阿兹海默症-美国国家神经性疾病及中风研究中心 阿兹海默症教育及转诊中心 阿兹海默症协会网站 国家老化研究中心大众服务公告 阿兹海默症儿童及青少年参考书目
长期从事结构生物信息学与生物物理学研究,发表SCI文章150多篇, 主编专著5本,10篇邀请评述文章,参与13篇专著的有关章节编写。 论文插图三次被选为杂志封面。这些工作为国际同行所广泛引用和正面评述,经SCI检索,截止到2011年7月,已累积引用 超过 3000次,最高单篇他引 200次,H 因子33。 是国内同行中引用较高的学者之一。 IF: 02-Ruo-Xu Gu, Limin Angela Liu*, and Dong-Qing Wei*, “ Equilibrium of four binding states of anti-viral drug rimantadine in M2-lipid bilayer system”, J A C S, 133 (28), 10817–10825(2011) IF: 33-Jing Chang, Peng Lian, Dong-Qing Wei*, Xiang-Rong Chen, Zizheng Gong and Qingming Zhang, “Thermal decomposition of the solid phase of nitromethane: Ab initio molecular dynamics simulations”, P R L 105, 188302 -188305(2010) IF:23 H R Arias, Ruo-Xu Gu, Dominik Feuerbach, Bao-Bao Guo, Yong Ye, and DQ Wei*, “Novel Positive Allosteric Modulators of the Human α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor”, Biochemistry, 50, 5263–5278(2011) IF:351 - Peng Lian, Dong-Qing Wei*, Jing-Fang Wang*, Kuo-Chen Chou, “An Allosteric Mechanism Inferred from Molecular Dynamics Simulations on Phospholamban Pentamer in Lipid Membranes”, PLoS ONE , 6, e18587(2011) IF: 40 - Dong-Qing Wei*, Lin Gao, Jiao Zhang, Li-Wei Yan, Jin-He Hu, Lang Chen, Zi-Zheng Gong, Yong-Xin Guo, Yu Han, “Role of dipole elongation in orientationally ordered liquids”, P R E 83, 061703-061707 (2011) IF: 82 - Tao Zhang, Limin Liu*, David Lewis and DQ Wei*, Long-Range Effects of a Surface Mutation on the Enzymatic Activity of Cytochrome P450 1A2, J C I Modeling, 51 , 1336–1346(2011) IF:23 - Hugo R Arias*, Ruo-Xu Gu, Dominik Feuerbach,and Dong-Qing Wei, “Different interaction between the agonist JN403 and the competitive antagonist methyllycaconitine with the human alpha7 nicotinic acetylcholine receptor”, Biochemistry, 49, 4169-4180(2010) Cited 1 times, IF:82 - Jue Li, Dong-Qing Wei*, Jing-Fang Wang*, and Yi-Xue Li, “A Negative Cooperativity Mechanism of Huma n CYP2E1 Inferred from Molecular Dynamics Simulations and Free Energy Calculations”, J C I M, 51 (12), 3217–3225(2011) Cited 2 times, IF:22 -Peng Lian, Limin Angela Liu, Yongxiang Shi*, Yuxiang Bu*, DQ Wei*, “Tethered-hopping model for protein-DNA binding and unbinding based on Sox2-Oct1-Hoxb1 ternary complex simulations”, Biophys J 98,1285-93(2010) Cited 5 times, IF: 82 - Ying Wang, Dong-Qing Wei*, and Jing-Fang Wang*, “Molecular Dynamics Studies on T1 Lipase: Insight into a Double-Flap Mechanism”, J C I Model, 50, 875 (2010) Cited 17 times, IF: 02 - Jing-Fang Wang, Dong-Qing Wei*, Yi-Xue Li*, and KC Chou, “Molecular dynamics studies on the interactions of PTP1B with inhibitors: from the first phosphate-binding site to the second one”, PEDS, 22, 349-355(2009) Cited 30 times, IF: 59 - Jing-Fang Wang, Dong-Qing Wei*, Kuo-Chen Chou, “Insights from investigating the interactions of adamantane-based drugs with the M2 proton channel from the H1N1 swine virus”, B B R C, 388, 413-417(2009) Cited 15 times, IF: 63 - Jing-Fang Wang, Cheng-Cheng Zhang, , Jing-Yi Yan, Kuo-Chen Chou, Dong-Qing Wei* , “Structure of cytochrome P450s and personalized drug”, Current Medicinal Chem, 16, 232-244(2009) Cited 2 times, IF: 52 - X Guo, JF Wang, Y Zhu, DQ Wei*, “Recent Progress on Computer-Aided Inhibitor Design of H5N1 Influenza A”, Current Computer Aided Drug D 6(2), 139-146(2010) IF: 774 -Ruo-Xu Gu, Yu-Qing Zhong and Dong-Qing Wei*, “Structural basis of agonist selectivity for different nAChR subtypes: insights from crystal structures, mutation experiments and molecular simulations”, Current Pharmaceutical Design, 17, 1652-1662(2011) IF: 896, Qi Chen, Tao Zhang, Jing-Fang Wang* and Dong-Qing Wei*,“Advances in Human Cytochrome P450 and Personalized Medicine”, Current Drug Metabolism, 12, 436-444 (2011) IF: 573 - Tao Zhang, Qi Chen, Li Li, Limin Angela Liu* and Dong-Qing Wei*,“ In silico prediction of CYP-mediated drug metabolism”, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 14, 388-395(2011) Dong-Qing Wei, Xijun Wang(editors), “Theory and Application of Computational Chemistry”, AIP Conference Proceedings Volume 1102, American Institute of Physics Press, ISBN: 978-0-7354-0637- Limin Angela Liu, Dong-Qing Wei and Yixue li, “Interdisciplinary Research and Applications in Bioinformatics, Computational Biology, and Environmental Sciences”, ISBN:1609600649, IGI Global, Limin Angela Liu, Dong-Qing Wei, Yixue Li and Huimin Lei, “Handbook of Research on Computational and Systems Biology: Interdisciplinary Applications”, ISBN: 9781609604912, IGI Global, Rong-Xiu Li, Dong-Qing Wei and Yan Feng, “The Protein Structure Simulation and Design”, Chinese Chemical Industrial, 2011, ISBN: Cited 204 times, IF: 59 - K C Chou, D Q Wei, and WZ Zhong, “Binding Mechanism of Coronavirus Main Proteinase With Ligands and its Implication to Drug Design Against SARS”, Biochemical and Biophysical Research Communications, 308, 148(2003) Cited 197 times, IF: 33 - DQ Wei and GN Patey, “Orientational Order in Simple Dipolar Liquids: Computer Simulation of a Ferroelectric Nematic Phase”, P R Letter, 68, 2043,(1992) Cited 118 times, IF: 92 - DQ Wei and DR Salahub, “Hydrated Proton Clusters and Solvent Effects on the Proton Transfer Barrier: a Density Functional Study”, J C P, 101, 7633(1994) Cited 116 times, IF: 86 - DQ Wei and GN Patey, “Ferroelectric Liquid Crystal and Solid Phases Formed by Strongly Interacting Dipolar Spheres”, P R, A, 46, 7783, (1992) Cited 96 times, IF 88 - Suzanne Sirois, Dong-Qing Wei, Qishi Du, Kuo-Chen Chou, “Virtual Screening for SARS-CoV Protease Based on KZ7088 Pharmacophore Points”, J C I C S, 44, 1111, Cited 93 times, IF: 92 - DQ Wei, DR Salahub, “Hydrated Proton Clusters: Ab Initio Molecular Dynamics and Simulated Annealing”, J C P, 106, 6086(1997) Cited 87 times, IF:02 - RC Dunbar, TB, McMahon, D Tholmann, DS Tonner, DR Salahub and DQ Wei, “Zero-pressure Thermal Radiation Induced Dissociation of Gas-phase Cluster Ions: Comparison of Theory and Experiment for (H2O)2Cl- and (H2O)3Cl- ”, J A C S, 117, 12819, (1995) Cited 80 times, IF: 92 - DQ Wei and GN Patey, “Dynamics of Molecular Liquids: a Comparison of Different Theories with Application to Wave Vector Dependent Dielectric Relaxation and Ion Solvation”, J C P 93, 1399 (1990) Cited 78 times, IF: 92 - L Blum and DQ Wei, “Analytical Solution of the Mean Spherical Approximation for an arbitrary Mixture of Ions and a Dipolar solvent”, J C P 87, 555 (1987) Cited 75 times, IF: 59 – Dong-Qing Wei, Qi-Shi Du, Hao Sun, Kuo-Chen Chou, “Insights from modeling the 3D structure of H5N1 influenza virus neuraminidase and its binding interactions with ligands”, Biochemical and Biophysical Research Communications, 344, 1048 (2006) Cited 72 times, IF: 84- Jing-Fang Wang, Dong-Qing Wei*, Chao Chen, Yixue Li, Kuo-Chen Chou, “Molecular Modeling of Two CYP2C19 SNPs and Its Implications for Personalized Drug Design”, Protein and Peptide Letters, 15, 27-32(2008) Cited 71 times, IF:28 - DQ Wei and DR Salahub, “A Combined Density Functional and Molecular Dynamics Simulation of a Water Molecule in Aqueous Solution”, C Phys Letter, 224, 291(1994)专利: 魏冬青,周国城,甘一如,杜奇石, “一种抑制冠状病毒的多肽及其衍生物”, 专利号:ZL 2004 1 3, 2006年一月。 魏冬青,乔中东,顾若虚,王朝霞,汤茂萍,“(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用”,专利申请号:8,申请日期:2010-12- 魏冬青,马玉坤,“预防和治疗阿尔兹海默症的潜在药物—gx50,gx51,gx52,gx180的化学合成方法”,专利申请号:x,申请日期:2012-1-06。 1 基于Maccskey分子指纹搜索软件V0 2009SR030823 052 天然中药小分子数据库软件V0 2009SR042815 273 基于神经网络的药物代谢预测软件V0 2009SR056211 024 基于SVM的细胞色素P450酶SNP预测软件V0 2010SR019961 015 基于药物分子数据库的分子指纹搜索软件V0 2010SR042160 186 细胞色素酶P450氨基酸突变酶活性改变数据库软件V0 2010SR042161 187 药物、药物靶标数据库及其网络搜索平台软件V0 2010SR042163 188 基于蛋白质信息的DNA结合位点预测工具软件 2010R11L055771 099 基于支持向量机的药代预测软件 2010R11L055833 0910 蛋白质活性位点抽取软件 2010R11L055755 0911 基于Convex Hull的蛋白质活性位点搜索软件 2010R11L055766 0912 SNP预测的序列数据处理软件 2010R11L055742 09
与年龄无关,致老人痴呆的高危因素都有:恶性肿瘤,梅毒,艾滋病,药物及其他中毒,营养及新陈代谢障碍。
第一个就是受了严重的刺激,导致神经错乱,从而痴呆,身边就有这样的事,因为儿子20多岁就死了,父母白发人送黑发人,最后大脑不正常了。第二个就是头部受到了撞击,导致有淤血产生,也容易变成痴呆。
1,例如高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、少动等等;还包括家族有老年痴呆患者和脑外伤史的病人,低文化程度受教育水平不高的人群,长期处于孤独的状态,情绪抑郁寡欢的人群更容易患老年痴呆;酗酒抽烟容易提高老年痴呆的患病率,会对脑细胞造成伤害,严重影响记忆力和智力。
什麼是阿兹海默症? 1986年,美国罗奈尔得‧雷根总统在某些政党交锋的时刻常以「我想不起来」,「我不记得」…这类显得蹩脚的答案来回应对手。然而,他的回应很可能是真心话而非玩弄政治语言。因为,1994年,卸任的雷根总统宣布他罹患阿兹海默症 (Alzheimer's disease)。 罗奈尔得‧雷根(Ronald Reagan)阿兹海默症侵袭人的脑部;它并非正常的老化现象。得到阿兹海默症的人会渐渐的丧失记忆并且出现语言和情绪上的障碍。智力逐渐丧失的情形称为痴呆(dementia)。当这个疾病越来越严重时,病患在生活各方面都需要他人的协助,像是洗澡、吃东西、上厕所…等等。由於阿兹海默症患者需要人日夜看护,因此病患亲友的生活往往也跟著受到很大的影响。阿兹海默症在目前仍是一种不可逆、尚无法治疗的疾病。谁会得阿兹海默症? 在美国约有5-6%的人口罹患阿兹海默症或是有相关的痴呆症状。这表示有将近四百万的美国人罹患阿兹海默症。随著患者们老化退化,照顾者及社会的负担也日益沈重。据估计,到了2050年,在美国将有一千四百万人罹患阿兹海默症。在美国,阿兹海默症高居成人死因第四位。每年有10万人死於阿兹海默症。超过六十五岁的人口中有5-10 % 罹患阿兹海默症。85岁以上的人口有一半是阿兹海默症患者。年龄是阿兹海默症相关因素之一,而研究显示「遗传」也扮演著重要角色。因为女性的寿命普遍较男性长,因此罹患阿兹海默症的女性也比男性多。此外,80 % 的阿兹海默症照顾者是女性,因此她们也间接受到阿兹海默症的影响。 美国阿兹海默症病患之估计数值 (百万)症状 记忆的丧失可能是阿兹海默症最显而易见的的病徵,尤其是记不住前不久才发生的事或是最近才获得的讯息。初始的症状细微而渐次的出现,不易察觉,而且这些症状也可能出现在其他的失智症并非阿兹海默症特有。例如:在熟悉的地方迷路,忘了某件事做了没,老是旧事重提或是无法学新东西。病情恶化时,患者可能会在谈话时没办法找到适当的用字或是无法做重大的决定。 阿兹海默症其中一项最令人痛苦的地方是患者有时会没办法认得亲友。患者的性格也可能变得异常的烦躁,偏执多疑,不喜欢与人互动。到后期,患者可能会出现在街上游荡,迷路回不了家的情形。新的研究显示阿兹海默症患者脑部处理视觉和空间讯息的区域可能受到损伤。这可说明患者为何会有没办法认出自己在哪儿或是搞不清方向的问题。患者也可能变的不专注,因此无法照料他们自己日常身体的各种需要。阿兹海默症患者脑部其他对记忆很重要的区域亦受到影响,例如基底前脑(basal forebrain)以及海马回(hippocampus)。许多为阿兹海默症所苦的人死於其它的原因,像是肺炎 (pneumonia)。由诊断确定日算起,阿兹海默症的病人一般可有6-8年的寿命,但仍许多患者存活超过20年。 阿兹海默症患者的症状个别差异很大,但是最终每一个患者的症状都会持续恶化。许多行为上的改变伴随著阿兹海默症—忧郁、偏执狂和妄想。然而,阿兹海默症目前是无法治愈的,虽然某些治疗似乎有一些效果。 受阿兹海默症影响的大脑区域A =大脑皮质B = 基底前脑C = 海马回影像来源:NIA插图: Lydia Kibiuk近观阿兹海默症患者脑部 1906年,德国的神经科学家爱罗斯˙阿兹海默 (Alois Alzheimer)首次记录了阿兹海默症患者脑部的微观变化。(1906年,德国的神经科学家爱罗斯˙阿兹海默首次以显微影像记录阿兹海默症患者脑部的变化。)他呈献一位女性的病理解剖图,这位女性的心智在她往生的前几年渐趋混乱。他将他由这位女性的脑部所观察到的变化称之为班块(plaques)和纠结(tangles)。这些特徵只能藉著病理解剖被观察到。纠结和斑块会阻断神经彼此沟通和传递讯息的功能。 某些研究推测著这些纠结是正常老化过程的一部份。华盛顿大学医学院的约翰‧默立司博士在1999年三月的神经学年刊(Annals of Neurology, Volume 45 Number 3, pages 358-368)发表一篇名为「在精神无错乱老化现象及临床前的阿兹海默症所见之纠结和斑块」的论文。此研究显示,在39位精神无错乱现象的人们(这些人在行为上并没有阿兹海默症的症状)脑部里也都可以发现纠结的存在。因此,脑中纠结的渐渐堆积可能是老化过程中无法避免的事。默立司在其论文中陈述「这是进一步的证据说明纠结的实在是正常老化会发生的现象,它并不必然导致阿兹海默症」。 我们需要更多的研究来帮助我们找出纠结和斑块在阿兹海默症中所扮演的角色。究竟是只有斑块是造成阿兹海默症的原因,还是纠结与斑块两者之间会交互影响? 其他可在阿兹海默症患者脑部观察到的变化: 脑部梅纳德氏基底核(nucleus basalis of Meynert)的部分有神经退化的现象 脑中的神经传导物质乙醯胆碱(acetylcholine)减少 影像来源:NIA插图: Lydia Kibiuk 神经纤维纠结(Neurofibrillary Tangles) 目前并不清楚神经纤维纠结(简称NFTs)是如何形成的。神经纤维纠结在神经内部被发现:这些有纠结产生的神经,它们的细胞型态严重变形,并且堆叠成团。还曾被形容成像是一条打了许多节的绳索。曾有研究者指出一种名为「涛」(Tau)的蛋白质和神经纤维纠结(NFTs)的形成有关。但是神经纤维纠结是如何形成的呢?为什麼要形成?以及这些纠结如何影响脑部? 斑块(Plaques) 和纠结不同,斑块堆积在神经细胞的外部。斑块主要由名为乙型 -淀粉样蛋白(beta amyloid)的蛋白质所组成,而和其他蛋白质也参与斑块的形成。研究显示我们身体中名为淀粉样蛋白(amyloid ) 的蛋白质在阿兹海默症当中扮演著很重要的角色。蛋白质是维持生命所需的分子,在身体内控制著各种反应。淀粉样蛋白(amyloid )蛋白质在我们脑中自然的产生,但是当我们老化的时候淀粉样蛋白(amyloid )却过剩了,遂以乙型-淀粉样蛋白(beta amyloid)的形式在脑中堆积,形成斑块。淀粉样蛋白前驱蛋白(amyloid precursor protein)被酵素切割后产生的新片段,称为乙型-淀粉样蛋白(beta amyloid);此种蛋白质很容易聚集形成沈淀物。而这些沈淀是因为乙型-淀粉样蛋白(beta amyloid)生产过剩,或是因为负责分解此蛋白的酵素无法适当的运作所致尚待厘清。这种情形与胆固醇(cholesterol)在我们体内的情形雷同。要维持我们细胞的健康,一些些的胆固醇是需要的,但是过多的胆固醇却会阻塞血管,导致心脏的伤害以及其它问题。 影像来源:NIA插图: Lydia Kibiuk药物治疗 只有 Cognex 以及 Aricept两种治疗阿兹海默症的药物获得美国食品药物管制局(US Food and Drug Administration ,简称FDA)的认可。这些药物是胆碱酯分解酵素抑制剂cholinesterase inhibitors (非商标名称分别为 tacrine and donepezil) Cholinesterase是乙醯胆素(acetylcholine)分解反应中的关键酵素,这些药物藉著阻断胆碱酯分解酵素(cholinesterase)的作用来抑制乙醯胆素(acetylcholine)的分解。两种药物都可以增加脑中乙醯胆素(acetylcholine)的含量。两种药物皆可延缓记忆的丧失,并且有助於患者执行日常起居所需的动作。很重要的一点是这些药物并不能治愈阿兹海默症,它们只能减轻阿兹海默症的症状。 由於Tacrine 对於肝脏的某些酵素有副作用,为此而研发的新药rivastigmine可能就快要得到FDA认证。这种药物专门作用在脑部,而不会对肝脏的酵素造成影响。另外至少还有17种治疗阿兹海默症的药物正等著美国FDA的核准。 其它的治疗方法维他命E(一种抗氧化剂)和阿司匹灵(一种抗发炎药物)被认为对於阿兹海默症具有疗效。但这两者是如何减缓阿兹海默症的症状,目前尚不清楚。曾有研究者推测维他命E可以保护神经细胞的细胞膜不会受到具破坏性氧化作用(oxidation)的伤害。 研究显示某些人工器材(architectural designs)可用来辅助阿兹海默症患者。例如:在建筑物中张贴公告建筑的平面图可以让迷路的阿兹海默症患者藉此找到他们房间的位置。藉著一些小标示或图形提醒患者该做某些事,可以帮助患者集中注意力。每天都依著相同的作息来进行事物也有助於患者记起自己现在该做什麼事。 某一些研究显示一种名为银杏(Gingko Biloba )的植物对於阿兹海默症的症状有些许疗效。 内华达洲立大学医学院的Harry SGoldsmith 医师对於医治阿兹海默症曾提出颇受争议的外科手术治疗方式(controversial surgical treatment for AD)。他将腹部支撑器官用的腹腔内网膜组织omentum移入脑部。或许是因为omentum的化学性质,这样的处理方式可改善阿兹海默症患者的短期记忆但是此治疗法需要进一步的研究结果来解释为何这样的手术具有疗效。 扩展中的诊断工具 由於阿兹海默症最可靠的诊断得在患者死后检查脑部才能确立,因此在病人活著时必须藉著排除法来诊断出病人是否得了阿兹海默症。这意味著要先排除其他可能会造成痴呆的疾病。没有办法仅仅依赖一项检验来断定一个人是否得了阿兹海默症,但是某些检验有助於推测就诊的人是否出现阿兹海默症。 分析脑脊髓液时,如有某些特定的蛋白质含量上升,像是乙型-淀粉样蛋白(amyloid beta protein),则表示就诊人可能罹患阿兹海默症。 当影像技术变的越来越精良、容易取得,医疗专业人员可以利用电脑断层扫瞄(Computerized Axial Tomography,简称CAT scans)来观测脑部收缩的程度。当大脑表面的凹纹(sulci)变宽、脑室(脑内充满著脑脊髓液的空间)变大,这些都是阿兹海默(其他神经性疾病也有)会有的特徵。 也可以利用脑部影像技术来获取不同脑区的血流和代谢活性的状态。 正子射出断层扫描PET Scans危险因子 第一项,也是最重要的一项阿兹海默症发生机率会随著老化而增加。随著年岁增长,个体出现阿兹海默症的症状机率也越高。男人和女人罹患阿兹海默症的机率相同,所有人种都可能受到它的侵袭。 实际上阿兹海默症有两大类:家族型(早发性)和偶发型(晚发型)家族型阿兹海默症较为罕见,极少数人会在他们五十岁前就发病。这一类阿兹海默症有很强的遗传因素:位於第21,14,和1号染色体上的一些基因发生突变易於诱发阿兹海默症。(Reported in Neurology, July ) 大部分的阿兹海默症患者是属於偶发型的阿兹海默症。他们多数在65岁~75岁间发病。 A gene called APOE on chromosome 19 has been pinpointed as being a risk factor for AD (JAMA, August 19, 1998, V 280, #), as it has a gene called APOE on chromosome 当我们老化时,可以做些什麼来保护脑部? 当我们老化的时候,脑中某些连结会因为纠结或是斑块的产生而失效,由此延伸出的概念是我们拥有的神经连结总数越多,能够承受的连结缺损也越多。就好像一个球队一样!若是场上的一名球员受伤时,有能胜任的候补球员可以递补的话,整个球队还是可以运作的很好。可以递补的球员越多,球队便能运作的更顺畅。 要如何形成和维持神经连结呢? 俗语说:要活就要动!保持心智和身体的灵活度会很有帮助!挑战自己的心智:试著记住别人的名字、玩玩纵横字谜、做数学题目、阅读、学新字。未来研究的方向 了解阿兹海默症是神经科学中最活络的的研究议题之一。1998年,科学家藉著繁殖出能够发展出阿兹海默症的小鼠在研究上跨出了一大步。这些小鼠帮助研究者解开阿兹海默症的奥秘。对於未来治疗方式的研究可以分成几种: 以化学理论为基础的治疗方法(Chemical Theories)脑中生物化学上的变化 脑中的细胞需要某些营养才能生长。其中一种营养素称为神经生长因子(NGF)。神经生长因子(NGF)的减少会促成阿兹海默症。由大鼠的实验显示神经生长因子会促进脑中海马回这个区域生成新的突触连结。在这个理论中,新的连结生成可以回复记忆的丧失。既然有可以帮助神经生长的化学物质,相反的,也有毒杀神经的化学物质。这些化学物质称为神经毒。可能是神经毒的含量增加而促成这个疾病发生。假如这些神经毒性物质的含量可以被调控,神经细胞死亡便少,由此可以减轻阿兹海默症的症状。 脑中神经传导物质缺损 神经细胞使用神经传导物质来沟通。如前所言,阿兹海默症病人脑中乙醯胆碱的含量比没有得病的人低。减低乙醯胆碱(acetylcholine)的药物有造成暂时性失忆的副作用。因此,可以促进增加乙醯胆碱在脑中含量的药物可以减缓痴呆的发生。 脑中的毒性的化学物质过量 在过去,曾於阿兹海默症患者的脑部组织发现铝,汞,和其他的金属,因此推测这些分子促成疾病的发生大部分的科学家同意铝和其他金属并不会造成阿兹海默症需要近一步的研究来厘清这些金属在阿兹海默症所扮演的角色。 以遗传学为出发的治疗论(The Genetic Theory) 阿兹海默症的遗传学是最令人困惑的 某些家族可能有许多成员受到影响,但是因为家族成员可能暴露在同样的环境,因此无法道尽究竟遗传因素要负多大的责任 AD有几种位於第21和 14号染色体上的基因被辨识出来,它们是家族型阿兹海默症所特有的对於一般最常见的偶发型阿兹海默症,在第19号染色体上带有载脂蛋白E(Apolipoprotein E;APOE)的人,其阿兹海默症的发生率比一般人高有更多的研究工作需要进行,好去了解遗传因素是如何影响阿兹海默症的发生。 自体免疫理论(The Autoimmune Theory) 你的免疫系统捍卫著你的健康,使你免於细菌,病毒,和其他威胁的感染如果这个系统机能失常了,你的免疫系统会攻击自己的组织科学家们假设如果老化时你的免疫系统攻击你的脑部,便造成阿兹海默症然而,目前尚未厘清自体免疫会不会导致阿兹海默症,因为在没有罹患阿兹海默症的人脑部也可以见到自体免疫的迹象。 慢性病毒理论(The Slow Virus Theory) 某些慢性病毒所引起的脑部疾病其症状与阿兹海默症相似然而,并没有某一特定的病毒被确认一定会引起阿兹海默症。 文献与进一步的资讯 我把自己弄丢了—阿兹海默症的故事 康拉德.茅尔(Konrad Maurer)、邬丽克.茅尔(Ulrike Maurer);杨梦茹/译;正中书局 阿兹海默诊疗室(There's Still A Person in There)马修‧奈松斯等/著;易之新/译;天下文化 DIN 身心障碍者服务资讯网 喔…亲爱的你怎麼舍得就此远去…在这个情人可能不如宠物忠诚的年代…你需要知道: 宠物的阿兹海默症—认知功能障碍 阿兹海默症:记忆之谜的一些线索 阿兹海默症-老化教战手则 阿兹海默症-美国健康援助基金会 阿兹海默症-未解之谜 概说阿兹海默症 阿兹海默症-美国联邦政府老化研究报告 阿兹海默症-美国国家神经性疾病及中风研究中心 阿兹海默症教育及转诊中心 阿兹海默症协会网站 国家老化研究中心大众服务公告 阿兹海默症儿童及青少年参考书目
阿兹海默症(AD),俗称失智症或老年痴呆症,最早披露于1906年,由一位德国神经学家AloisAlzheimer所发现,当时他发表一篇报告,叙述一位死时有痴呆症状的55岁妇女脑组织中发现有斑块(plaques)及缠结的纤维束(tangles);自此,阿兹海默症开始慢慢受到注意、研究及了解。罹患阿兹海默症时,会产生脑部主司记忆及其它心智功能的神经细胞流失的现象,另外,脑中负责神经细胞间复杂讯息传递的化学物质浓度会降低,因而造成脑功能退化并渐渐无法接受外界讯息,故阿兹海默症最初的症状为记忆力衰退,进而影响到语言、理解、阅读甚至书写能力,病患会变得焦燥、丧失思考、记忆、理解及做决定的能力,最后甚至会不认识家人及朋友。阿兹海默症为痴呆症(dementia)的最普遍形式,而目前有数百种形式的痴呆症,有些是可回复性的;而有些像阿兹海默症则是无法回复的。痴呆症(dementia) 何谓痴呆症?痴呆症为一严重丧失智力与社交能力,进而无法进行日常生活功能的疾病;过去一般认为这是年老的必经过程,然而,现在已知痴呆症并不是年老的正常过程,而为另有原因的病症。 各类痴呆症的共通症状为:记忆、思考、理解与说话能力受损,当疾病发展到最后亦会有人格改变及行为异常的现象。 第二种常见的痴呆症类型为血管性痴呆症(vasculardementia)。此类痴呆症是由于提供脑血流的动脉狭窄及阻塞,或因中风干扰脑内血流所导致,此类病患通常呈现认知功能及认知能力的逐渐衰退,亦常见痉挛、说话困难及视力丧失的现象。一般亦认为此类痴呆症为不可回复性的。